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亚洲杯外围网站食管癌:K药开启了免疫治疗时代

2019-10-02 23:24|来源: 未知 |浏览次数:

  7月31日,美国FDA批准了K药(Keytruda,可瑞达),用于治疗食管鳞状细胞癌(简称鳞癌)。适用K药单药治疗的患者,需要是复发性、局部晚期或转移性的患者,且肿瘤需要表达PD-L1(综合阳性评分CPS≥10)。

  这个消息来自美国。最近美国方面不按规矩出牌,消息有点儿乱,但是K药的这个消息,对中国人来说的确是一个实实在在的好消息。

  据统计,全球每年有57万食管癌新发病例,有51万死亡病例。从癌症发病率看,食管癌排名第九,只有3.2%的癌症新发病例是食管癌。但从死亡率上看,食管癌在所有恶性肿瘤中排名第六,食管癌死亡数占癌症总死亡数的5.3%[1]。

  死亡率的排名比发病率高,死亡数所占比例也比发病数比例高,妥妥地说明食管癌是一个恶性肿瘤。

  根据中国最新的统计数据,2015年食管癌的发病数是24.6万,是第六高发的恶性肿瘤,死亡数是18.8万,仅次于肺癌、肝癌、胃癌[2]。

  从以上的统计数字推算,目前全球有43%的食管癌新发病例在中国,也有37%的食管癌死亡病例在中国!

  这是如今的统计数据,如果你觉得中国的食管癌很严重,那上个世纪70年代的时候情况更严重,因为当时食管癌发病率仅次于胃癌,属于最常见的癌症。在河北省,一直到上世纪90年代,食管癌都是死亡数最高的恶性肿瘤。

  在经过几十年的防治努力之后,食管癌的发病率持续下降,死亡率也大大降低。以河北省为例,与上世纪70年代相比,2011年河北省食管癌死亡率已经下降了55%[3]。

  但是由于中国的人口基数增加了,即使发病率有所下降,实际发病人数却下降不多。在一些食管癌高发地区,如河北的磁县、涉县,女性食管癌的实际发病数基本保持不变[3]。

  中国在食管癌防治方面的进展,主要是卫生环境的改进,减少了城乡居民对致癌物质的摄入;同时配合的是早诊早治,尽量把食管癌发现于早期,使用食管癌内镜局部手术治疗,提高患者术后的生存质量和总生存率。

  但是对于晚期或者复发的食管癌患者,基本是没有什么进展。当然,即便是在国际上,药物治疗方面也一直没有什么太激动人心的进展。

  2018年,美国免疫学家詹姆斯·艾利森(JamesAllison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo),亚洲杯外围网站,获得了诺贝尔生理学或医学奖,因为他们的研究对肿瘤免疫治疗做出了巨大的贡献。

  俗称K药的抗癌药物,全名是Keytruda, 是一个属于肿瘤免疫治疗的PD-1抗体药,在美国已经获得正式批准用于治疗多种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、dMMR/MSI-H阳性的实体瘤、胃癌、宫颈癌、大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、以及如今批准的食管癌等等。

  把一款产品和诺贝尔奖联系起来,常见于保健品广告。但是,诺贝尔奖与肿瘤免疫治疗之间的关系,与那些保健品广告上的大不一样:与其说是诺贝尔奖专家成就了肿瘤免疫治疗,还不如说是肿瘤免疫治疗的成功成就了专家的诺贝尔奖。

  这听着有点儿绕,区别在哪呢?区别就在于是把诺贝尔奖看作是一种荣誉,还是作为保健品/药物功效的证据。

  这么说吧,比如一个因为研究化学键而获得诺贝尔奖的大牛,如果跨界提出一个维生素抗癌的理论,能不能因为他有诺奖身份,就能证明这个理论的可靠性呢?显然不能!

  而肿瘤免疫治疗的有效性,也完全不是由诺贝尔奖获奖来证明的。以K药为例,大家看到FDA批准了很多适应症,其实这每一条适应症的背后,都有多个正规的临床试验数据,证明治疗的有效性其实靠的是这些数据。

  而要获得这些数据,当然离不开成千甚至上万参加临床试验的患者,离不开参加研发的科研人员的努力,也离不开药企和各种机构对科研和临床研究的投入。

  说到对临床的投入,不得不说一下K药最早的一个临床试验:Keynote-001。一般最早期的临床试验,目的是为了检验安全性,入组几十个人就可以了,但是这个一期的临床试验,实际入组了1260人,规模可谓是前所未有。这么做的目的,是为了地毯式探索K药在各种癌症患者中的效果。

  K药其实并不是第一个肿瘤免疫治疗药物,但因为有了这个规模前所未有的临床试验,才奠定了之后K药的发展,做到了弯道超车,让K药如今成为全球销售额最高的免疫治疗药物,年销售额马上要突破100亿美元。

  验证K药治疗食管癌的临床试验,是Keynote-181,实际入组这个临床试验的患者人数为628人。这628个患者,平均分成了两组,一组是对照组,使用的是食管癌治疗常规使用的化疗;另外一组使用K药治疗。

  这里有必要说明一下,吃瓜群众会以为临床试验的对照组都是没有任何治疗的,这认识其实是错误的。从医学伦理的角度看,对照组患者需要使用目前的标准治疗,只有这样做,参加临床试验的患者才不会耽误治病,同时也可以芝麻开花节节高,证明新药不但有疗效,而且疗效比现有的药物更好。

  在设计这个试验的时候,K药已经坐实了治疗其他一些癌症的效果。虽然K药是一个非常好的抗癌药,但并不是一个神药,还不能够遇鬼杀鬼,遇魔杀魔。

  所以,这个试验不但要比较K药和化疗在所有食管癌中的疗效,还设计有多重准备,万一K药在整个食管癌中效果不明显,是否能找到适合使用K药的食管癌亚群?

  这个针对复发、局部晚期、有转移患者的临床试验,实际上要同时回答三个问题:

  很显然,如果K药对所有食管癌都更有效,那当然是最好的,如果把食管癌看作是一个蛋糕,相当于是K药把整个蛋糕都吃下来了;但如果吃不下这整个蛋糕, 只要能证明对其中的鳞癌或者PD-L1表达高的患者更有效,那也是蛮不错的。

  有人会有疑问:为啥要那么麻烦?就不能先针对食管癌做一个试验,再根据结果找出最有用的人群?

  还真不行。这种操作叫做“马后炮”,也叫“采樱桃”,专挑有用的数据,报喜不报忧,这是FDA不允许的,原因是这种操作会引入人为的因素,达不到客观验证临床效果的目的。

  这样虽然可以降级临床试验的规模、节省费用,但如果提交这种“马后炮”证据, FDA是不会认可的,必定打回重新做临床试验,最终不但省不下任何费用, 反而会耽误事,延迟药物获得批准的时间。

  很不幸,对于第一个问题,即K药是否对所有的食管癌比化疗更有效,答案是否定的,不管是接受常规化疗还是K药治疗,患者总生存中位数都是7.1个月。这就是说,K药的效果和化疗药一样,没有任何提高。

  对于第二个问题,即K药是否对食管癌鳞癌更有效,答案也是否定的,化疗组总生存中位数是7.1个月,K药组是8.2个月,虽然K药把生存期中位数延长了一个月,但是提高得并不显著。按照试验设计,概率统计的p值要求要小于0.0077,但实际却是0.0095。概率统计的指标没有过关,只能说K药有比化疗更好的趋势,但是不能坐实治疗优势。

  对于第三个问题,即K药是否对PD-L1表达高的食管癌更有效,答案是肯定的!化疗组总生存中位数是6.7个月,K药组是9.3个月,不但生存期中位数提高了2.6个月,概率统计的指标也过关了!

  其实这里有一个误解。临床试验中生存期的提高,并不是针对个人的,而是针对一个群体,评价的是药物整体的效果,回答的问题是“药物是否有效”,而不是“药物是否对某个人有效”。

  如果结论是药物有效,理论上患者就能从该药物的治疗获益,至于到底获益有多少,完全要看个人的情况。使用K药治疗的PD-L1高表达患者,虽然生存中位数是9.3个月,也就是说有50%的患者生存超过9.3个月,但从生存曲线%的患者生存可以达到两年以上。

  还有一个重要的数据,就是对于PD-L1高表达的患者,化疗一年后的生存率是20%,K药治疗一年后的生存率是43%,提高了一倍多。亚洲杯外围网站

  假设中国每年有6万适用K药的中晚期食管癌,这些患者目前只能化疗,治疗一年后只会有1.2万幸存者;但是,如果这些患者都能使用K药治疗,一年后的幸存者就会增加到2.6万人,翻了一番还多。

  “总生存”OS是癌症治疗的金标准,毕竟生存才是王道。除此之外,K药治疗在客观缓解率(ORR)、无进展生存等指标上也能看到比化疗更好的效果。在PD-L1高表达的患者中,K药组与化疗组的ORR分别为21.5%和6.1%。不仅如此,不管是鳞癌亚群还是食管癌整体,K药都比化疗显示出更好的ORR:在鳞癌亚群,ORR从7.4%提高到了16.7%;在整个食管癌群体,ORR从6.7%提高到了13.1%。

  所以,与化疗相比,K药的ORR优势其实覆盖所有食管癌,不过最明显的还是 PD-L1高表达的患者。虽然其他患者在使用K药之后也能出现更好的缓解,显示出ORR优势,但并未能转化成明显的生存优势,这是一个小遗憾。

  对PD-L1高表达患者的亚组分析,也发现鳞癌患者的使用K药的效果明显,而腺癌的患者效果就不明显。

  正是基于这些数据,最终FDA给K药批准的适应症,定义为PD-L1高表达的鳞癌。这确实是一个限制,本来就不是所有食管癌的患者都高表达PD-L1,如今不是鳞癌都不能用了,一些患者要表示失望。

  不只是中国,亚洲的食管癌患者,也基本都是鳞癌。在Keynote-181临床试验中,有一部分是来自日本的亚洲患者,总共152人,其中150人都是鳞癌!在试验结果的亚组分析中,亚洲患者使用K药的效果明显,非亚洲的患者效果不明显!

  Keynote-181其实被非亚洲地区的患者拖了后腿,如果只看亚洲患者,K药的优势更明显。

  在刚刚举行的2019年日本医学肿瘤学会(JSMO)大会上,公布了Keynote-181临床试验亚洲患者亚群数据,K药显示出比化疗更好的疗效[4]。在PD-L1高表达的患者中,K药把OS中位数提高了4.1个月(12.5 vs. 8.4个月);在所有日本患者中(也相当于是鳞癌亚群),K药也把OS中位数提高了3.3个月(11.5 vs. 8.2个月)。

  图:Keynote-181 临床试验亚洲患者的OS曲线。图片来自JSMO 报告。

  关心肿瘤治疗的人可能知道,其实K药已经正式进入中国了,只是目前在中国批准的适应症还不包括食管癌。

  所以,如果患者要买K药,其实已经能买到,只是严格来说,这个操作还属于“超适应症使用”。但是,这个“超适应症使用”大不相同于“过度治疗”和滥用药物,因为其原因只是该适应症暂时在程序上还没有获得正式批准。

  跟前几年相比,中国对抗癌药物的审批也提速了。这是一个进步,但是对于患者来说,速度再快可能都不够快!这是因为审批需要走程序,但病情的进展不走程序,不可能因为“朕不允许你进展”,病情就不进展。

  当然,患者虽然可以“超适应症使用”K药治疗,但可能无法获得赠药,因为药企的慈善赠药计划,一般是跟正式批准的适应症走的。所以,我们还是期望中国的审批也能早日完成,让患者能够正式用上K药。

  对于PD-1表达不高,或者是食管腺癌的患者,其实K药也不是就完全没有用了。参考一下肺癌的治疗就可以发现,对于类似的患者,虽然K药单独使用效果不佳,但是可以通过联合化疗来获得更好的治疗效果。

  作为第一个批准用于食管癌的免疫治疗抗体,K药将食管癌的治疗提速到了免疫治疗时代。

  这不是一个结束,这只是一个开始,后续必定会有更多的免疫联合治疗的办法出来,惠及更多的患者。

  (作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)返回搜狐,查看更多

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