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亚洲杯外围网站食管癌诊疗或有新思路

2019-01-10 17:56|来源: 未知 |浏览次数:

  山西医科大学转化医学研究中心崔永萍教授领衔的团队,通过协同创新方式,结合国际肿瘤基因组协作计划和我国“十二五”863肿瘤组学研究需求,针对具有我国地域特色的食管癌开展了高水平研究

  同样生活在食管癌高发区,吃同样的食物,饮同样的水,为什么有些人患了食管癌,而有些人却安然无恙?来自山西医科大学、深圳华大基因研究所、中国医学科学院、北京协和医院等10多家机构的研究人员,采用全基因组测序(WGS)及全外显子组测序(WES)方法,揭示出食管鳞状细胞癌的一些突变标签和频繁突变的基因。这项研究为进一步阐明食管癌病因和为制定对象明确的预防策略提供了科学依据,成果近期发表在《美国人类遗传学》杂志上,其研究型论文还被评为该杂志年度十佳论文。

  《美国人类遗传学》是世界最顶级学术期刊《细胞》旗下的遗传学期刊,在科学引文索引(SCI)分区中,分别位于医学类和生物学类第一分区顶级(TOP)。论文的发表标志着该团队食管鳞癌的研究工作已跻身国际领先行列,在国际同行中产生了重要影响。

  山西医科大学的崔永萍教授和中国医学科学院副院长詹启敏院士是这篇文章的共同作者。两位专家长期从事恶性肿瘤的病因学、细胞生物学、遗传学及基因组学领域的研究工作。特别是詹启敏,他曾在国际上率先发现和系统揭示细胞周期监测点关键蛋白的作用和机制,报道抑癌基因p53的最重要生物学功能,并发现第一个p53调控靶基因。

  食管癌具有侵袭性,是全球第8位最常见的癌症及第6大致命癌症。临床诊疗虽有进步,但治疗效果令人沮丧,5年生存率为10%-25%。临床上,这一异质性的疾病被分为两种亚型:食管腺癌和食管鳞状细胞癌。全球大约70%的食管鳞癌病例发生在我国,华北的太行山区是发病率最高的地区,食管鳞癌的发病风险与饮食习惯和家族史有关。“其发病原因、好发部位和临床病理特征均与西方国家高发的明显不同,具有显著‘中国特色’。”崔永萍向记者介绍。

  我省的晋城、阳城地区食管癌发病率在各肿瘤中高居首位,病死率居高不下。目前,学界对食管癌发生和发展的机制尚不明了,临床治疗缺乏特异性分子靶点和有效治疗药物。科研团队认为,预防发病将是食管癌研究的重点,而经济、有效和实用的癌症预防有赖于“个性化”预防,达此目的,就必须弄清楚谁更易患食管癌。

  “食管癌患者到晚期已经没有手术指征,我们的研究角度是从基因组学入手,定义和筛查高危人群,通过早期介入降低肿瘤的发病率。”崔永萍解释,以现在的基因组学技术,亚洲杯外围网站。对人体进行全基因组测序已经不再困难。这让研究工作告别了盲人摸象时代。虽然这是一部由巨量碱基组成的庞大天书,但在她看来,更像一张可供查询和标记信息的地图。

  基因组损伤和修复过程会在癌症基因组中生成一些体细胞突变,留下一些突变标签。近期一些研究分析来自恶性黑色素瘤和肺癌的综合突变目录,揭示出了紫外线和烟草致癌的特征性突变模式。科研人员采用全外显子组研究确定了食管鳞癌中某些体细胞点突变的特征,鉴别出了与食管鳞癌相关的一些基因 ZNF750 (MIM610226)、FAT1(MIM600976)、FAT2 (MIM 604269)和FAM135B,以 及 存 在 于 诸 如 PLCE1 (MIM608414)、 XPF(MIM133520)、ALDH2(MIM100650) 和 MTHFR (MIM 607093)基因中的一些点突变,揭示出吸烟和不吸烟的食管鳞癌患者之间具有不同标签。“然而这样的研究只局限于少数基因,尚不清楚这些研究结果是否能够代表食管鳞癌整个基因组中的突变过程。”课题组对这一结果还是表示出遗憾。

  为了鉴别全基因组的突变标签,科研团队对104名食管鳞癌患者进行了全基因组和全外显子组测序,并将他们的数据与此前筛查的88个食管鳞癌样本的数据结合在一起,揭示出在192个肿瘤中47%的都有APOBEC介导的突变标签,表明APOBEC催化的脱氨基作用是食管鳞癌中的基因损伤的一个源头。并且,他们还发现在以APOBEC为标签的肿瘤中富含PIK3CA热点突变在食管鳞癌中未观察到有吸烟相关的标签。

  通过采用全基因组测序分析样本,研究人员还鉴别出了CBX4和CBX8的局灶扩增。在组合群体中,他们发现除了一些已知突变外,如AJUBA、ZNF750、PTCH1基因,染色质重塑基因CREBBP和BAP1发生了频繁的失活突变。功能分析结果表明,有几个基因CBX4,、CBX8、AJUBA和ZNF750在食管鳞癌中起作用。值得注意的是,在104个食管鳞癌肿瘤中,近60%的肿瘤hedgehog信号和PI3K信号高度活化,表明靶向这些信号通路有可能是一种特别有希望的能治疗食管鳞癌策略。

  找到了部分决定是否更可能患上食管癌的遗传基因的突变,就如同在复杂的“天书”里找到有标记查询的“地图”,这让医生不再像以前那样,通过一个人的籍贯、不良嗜好等信息进行患癌风险的模糊判断,而有可能通过低成本普查,筛选出那些在基因层面上更易患食管癌的人群。这也提供了“未雨绸缪”可能,通过早介入、定期检查、改善生活方式等,亚洲杯外围网站降低肿瘤发病率和死亡率。

  “此次,我们对食管鳞癌突变标签有了全面认识,特别是鉴别出了一些早期诊断标记物和潜在治疗靶点。这让团队成员异常兴奋。”回想起2009年在没钱、没人、亚洲杯外围网站没实验室的环境下启动该项目时,崔永萍也没想到,环境如此艰难,短时间内竟有了大收获。目前,在学校的大力支持下,团队人员不断扩充,实验室条件大为改善,临床资源逐渐丰富,为他们继续开展科研提供了有利条件。

  下一步,团队将在我省食管癌高发地区和普通地区对上百名食管癌患者组织样本收集、食管癌家系血液样本收集,并完成基因测序和生物分析工作,通过深度测序肿瘤患者和高危人群的多个时间点的血液样本,对照组织样本,比对该过程产生的大数据,来发现与食管癌发生发展相关的基因变异,多维度全程监测高发癌症的发展变化。

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